亨廷顿舞蹈病
简介
亨延顿舞蹈病又称亨延顿病，慢性进行性舞蹈病、遗传性舞蹈病，是一种常染色体显性遗传的基底核和大脑皮质变性疾病，尾状核的萎缩尤为明显，是比较罕见的一种特发性神经变性疾病。临床上以隐匿起病、缓慢进展的舞蹈症、精神异常和进行性痴呆为特征。可发生于所有人种，白种人发病率最高，我国较少见。 年轻发病者症状一般较重，以肌强直为主，中年发病者以舞蹈症状为主，60岁以上发病者表现以舞蹈样变幻动作或面部异常动作为主，少年型患者少见。
病因
本病的致病基因IT15位于第IV号染色体4p16.3，基因的表达产物为约含3144个氨基酸的多肽，命名为Huntingtin，在IT15基因5’端编码区内的三核苷酸(CAG)重复序列拷贝数异常增多。拷贝数越多，发病年龄越早，临床症状越重。
症状
绝大多数亨延顿舞蹈病有阳性家族史，遗传概率与性别无关，隐匿起病，缓慢进展。 以舞蹈样不自主运动最常见、最具特征性，通常为全身性，程度轻重不一，典型表现为手指弹钢琴样动作和面部怪异表情，累及躯干可产生舞蹈样步态，可合并手足徐动及投掷症。随着病情进展，舞蹈样不自主运动可逐渐减轻，而肌张力障碍及动作迟缓、肌强直、姿势不稳等帕金森综合征渐趋明显。 精神障碍可表现为情感、性格、人格改变及行为异常，如抑郁、激惹、幻觉、 妄想、暴躁、冲动、反社会行为等。患者常表现出注意力减退、记忆力降低、认知障碍及智能减退，呈进行性加重。 快速眼球运动(扫视)常受损，可伴癫痫发作，体重下降，睡眠和(或)性功能障碍常见。晚期出现构音障碍（如完全不能说话、发声异常、音调和音量异常、吐字不清）和吞咽困难。
就医
根据发病年龄，慢性进行性舞蹈样动作、精神症状和痴呆，结合家族史可诊断本病，基因检测可确诊，还可发现临床前期患者。 本病应与小舞蹈病、良性遗传性舞蹈病、发作性舞蹈手足徐动症、老年性舞蹈病、棘状红细胞增多症、肝豆状核变性、迟发性运动障碍鉴别。 （1）基因检测 HHT基因检测是最重要的辅助检查，基因检测敏感性98.8％，特异性100％。HTT基因也可作为有风险的家族成员的症状前检测，此外，携带致病性HTT基因的患者可进行产前遗传咨询。 （2）电生理及影像学检查 脑电图呈弥漫性异常，无特异性。CT/MRI显示大脑皮质和尾状核萎缩，脑室扩大。MR波谱示大脑皮质及基底核乳酸水平增高。18F-脱氧葡萄糖PET检测显示尾状核、壳核代谢明显降低。
治疗
在发病前和疾病第一阶段，要建立多学科的团队可以包括神经专科医生、精神科医生和遗传咨询师，随着患 者病情的变化，则需要理疗师、语言和职业治疗师、护理人员及其他专业医疗人员的加入。 治疗的主要目的仍然是改善患者的生活质量。目前没有任何药物可以改变亨廷顿舞蹈病的自然病程，但可以采取措施改善临床症状、减少舞蹈样动作，同时进行必要的支持治疗，提高患者生活质量，让患者树立信心。 目前国内已有氘丁苯那嗪和丁苯那嗪两款药物获批用于治疗与亨廷顿有关的舞蹈病患者，且都已被纳入国家医保。 该病通常为隐匿性起病，通常很少出现急性起病的情况。如果急性出现躁狂、冲动等急性精神运动性兴奋者，可以选择苯二氮卓类或抗精神病药进行治疗等。 当患者开始出现：步态不稳，工作困难和睡眠不安等症状，对患者或家庭的日常生活和心里产生明显的影响时，表示需开始服用治疗舞蹈症的药物, 优先推荐氘丁苯那嗪治疗。根据舞蹈病的减少情况和耐受性，为每位患者单独确定剂量。推荐起始剂量为每天12mg, 以6mg/天为增量，最大推荐日剂量为48mg。当患者合并出现精神病或攻击行为时，则可考虑使用抗精神病类药物作为舞蹈症的治疗方案。亨廷顿舞蹈病患者脑内γ-氨酪酸（GABA）减少，胆碱能活动受抑制，而多巴胺活动过度，可选用对抗多巴胺能药物或多巴胺受体抑制剂，如囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2)抑制剂。 精神症状通过药物治疗可以获得改善。抑郁症状是HD患者最常见的精神症状。三环类药物，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）或者选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）可以改善患者的抑郁症状。对暴躁和愤怒暴发时可增加抗精神病类药物或者碳酸锂等心境稳定剂联合治疗。用药时需注意根据患者反应调整剂量。对于一些特定的患者，有时可能需尝试几种不同的精神类药物，从而找出最合适的。 在轻度认知障碍的患者中，可先采用五羟色胺再摄取抑制剂，并可同时结合行为治疗。 由于个体差异大，用药不存在绝对的最好、最快、最有效，除常用非处方药外，应在医生指导下充分结合个人情况选择最合适的药物。 目前国内已有氘丁苯那嗪和丁苯那嗪两款药物获批用于治疗与亨廷顿有关的舞蹈病患者。 丁苯那嗪的主要机制是抑制单胺囊泡转运。其用药量大时，可以显著减轻舞蹈症状，但如果停止用药，舞蹈症状会加重。使用此类药物须注意其副作用，包括运动迟缓伴震颤、抑郁等。 氘丁苯那嗪是全球首个上市的氘代药物，是丁苯那嗪的氘代形式。在未改变作用机制和药理活性的情况下，相较于丁苯那嗪，氘丁苯那嗪在体内的代谢更为缓慢，药物的半衰期更长，因此口服药物剂量相较于丁苯那嗪可以降低一半，并且改善了药物安全性，中重度不良反应显著降低。 丁酰苯类药物中的氟哌啶醇和吩噻嗪类药物氯丙嗪、奋乃静等是主要治疗药物，可以阻滞多巴胺受体。苯酰胺类药物如硫必利有抗多巴胺能的作用。 抗胆碱能的药物目前用的很少，多奈哌齐之前有做过小样本的RCT研究，证据不充分。 可对疾病末期的运动障碍治疗有效。而化学神经阻滞剂如肉毒杆菌毒素可治疗局部痉挛，如磨牙症或局灶性痉挛反射亢进。同时，物理治疗也很重要。近期研究显示，重点训练姿势和步态对HD患者有很大帮助。 脑深部电刺激术（Deep Brain Stimulation ，DBS）因其独特的优势已开始应用于运动症状相对进展较快的患 者。 电刺激的靶点主要位于双侧苍白球内侧部，而且有研究发现电刺激不仅能够改善HD患者运动症状，而且也能 改善情绪、体力以及日常生活能力。因此，对于高级皮层功能受累较轻的患者，运动功能的改善能够显著提 高生活质量，延长独立生活的时间。 可配合神经系统促代谢药物、维生素类和能量合剂等。抗自由基治疗、抗氧化和抗细胞兴奋毒性治疗可能也 具有一定的疗效。此外加强肢体功能训练和进行心理治疗也可以获得良好的疗效。 对因治疗则包括直接的基因疗法和其他间接的分子疗法。 前者把变异基因和它的转录产物作为唯一的病因，直接进行治疗； 后者的目的是更正导致疾病的复杂分子和神经相关通路。 虽然对因治疗目前还无法实现，但针对上述不同的分子通路，正在开展大量的研究，以期减缓疾病。另外， 诸如神经细胞移植或胚胎纹状体组织的移植尚处于探索之中，是否有效还不能确定。
预防
本病病程约10~20年。最后常因吞咽困难，营养不良，活动障碍，卧床不起，发生并发症而死亡。对确诊患者的家族应给予必要的遗传咨询，避免生育，以防遗传给后代。
日常
（1）患者生活不能自理，需家属的关爱和悉心照料，以防患者自伤或他伤，建立有效的安全防范措施。 （2）家属应该关注用药过程中可能出现的锥体外系不良反应，如急性肌张力障碍等，定期复查血药浓度及肝肾功能。 （3）适当抬高床头，头侧一边，下颌垫口水巾，口水巾需经常更换，避免发生吸入性肺炎、窒息及局部皮炎。 （4）进行围手术期的功能锻炼指导，要主动和被动锻炼相结合，被动锻炼或按摩时注意力量和锻炼方向的控制，避免在锻炼过程中出现人为的损伤或骨折。 （5）疾病的特殊，加上发生多发骨折后，疼痛以及生活质量下降，极易导致患者产生负面情绪，需积极与患者进行心理安慰，及时疏导其不良心理状况，有利于缓解其恐惧、焦虑等负面情绪，提高依从性，积极配合治疗和护理。 （6）患者进食和饮水时也要格外注意，侧卧进食水，应选择容易咀嚼的软食，小口进食。建议使用吸管进行饮水，以防发生窒息或呛咳。 （7）患者不自主运动舞蹈样动作，容易发生坠床，建议使用有床栏的床铺。 参考文献： [1] 贾建平,陈生弟.神经病学(第8版)[M].北京:人民卫生出版社.2018. [2] 解鸿宇,高婷,杨骏,袁爱红.杨骏教授应用滋肾益髓法治疗亨廷顿舞蹈病经验. 山西中医学院学报.2018,19(5):58. [3] 朱丽霞,许梅花.亨廷顿舞蹈病治疗的研究进展.养生保健指南.2019.
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